İnsan vücudunun 24 saatlik bir sirkadiyen program üzerinden, yani günlük çevrimlerle işlediği biliniyordu. Pennsylvania Üniversitesi’nin Perelman Tıp Okulu’nda yapılan yeni bir çalışmada, uzun süredir incelenen “Rev-erb” adlı saat proteinin günlük artış ve azalış çevrimlerinin, kromozomlardaki kıvrımları gevşetip gererek, gen ifadesini yönettiği görüldü. Bulgular, Science dergisinde yayımlandı.

Mitchell A. Lazar liderliğindeki ekip, 15 yıldan fazla süredir, vücudun moleküler saatinin günlük çevrimleri, metabolizma ve hatta beyin sağlığının sürdürülmesinde Rev-erb proteininin çok yönlü rolü üzerinde çalışıyordu. “Bu da dahil olmak üzere çok sayıda çalışma, insanın içsel saati ile obezite ve diyabet gibi metabolik bozukluklar arasında bir bağlantıya işaret ediyor. Rev-erb gibi proteinler, saatin dişlileri konumunda ve onların rolünü anlamak, pek çok hastalığın incelenmesi açısından önemli,” diyor Lazar.

İnsan fizyolojisi, gen ifadesinin (kromozomun kodlayan bölgesinin RNA tarafından yazılıp, ribozomda protein üretilmesinin) 24 saatlik çevrimine dayalı çalışır ve bu süreç bedenin moleküler saati tarafından yönetilir. Saat proteinler, bir kromozomun uzak bir bölümüne yaklaşmak için aynı kromozomun bir bölümünü fiziksel olarak büken protein komplekslerini etkinleştirir veya baskılar.

Penn ekibi, fare karaciğerinde gen ifadesini, aynı kromozom üzerindeki aç-kapa bölgeleri arasındaki etkileşimler yoluyla, Rev-erb proteininin gün içindeki artıp azalışlarının kontrol ettiğini ortaya koydu. Ekibin daha önce yaptığı bir çalışmada, saat 17:00 itibariyle Rev-erb proteininin fare karaciğerinde en yüksek yoğunluğa ulaştığı saptanmıştı. Rev-erb, karaciğerde belirli genleri kapatıyor ve protein üretimini durdurmuş oluyordu. Fakat akşam ilerlerken, Rev-erb yoğunluğu düzenli olarak azalıyor ve sabah saat 5:00 civarında karaciğerde neredeyse hiç Rev-erb kalmıyordu.

Etrafta Rev-erb yokken, hedeflediği genler yeniden ifadelenmeye başlar ve bu süreç her gün yinelenir. Başka ekipler tarafından daha önce yapılan çalışmalarda, etkinleştirici proteinlerin, genleri açmak için kromozom kıvrımlarının oluşumunu tetiklediği ortaya konmuştu. Ancak Rev-erb gibi baskılayıcı proteinlerin gen ifadesini kapatmak için nasıl bir düzenleme yaptıkları yanıtsız kalmıştı.

Bu çalışmada, araştırmacılar Rev-erb proteininin gen ifadesini baskılama yönteminin, kromozom ilmeklerini gevşetmek olduğunu gösterdi. Rev-erb, kromozomun uzak bölgeleri arasında köprü kuran protein komplekslerini uzaklaştırıp, ilmeğin dengesini bozuyor ve sonuç olarak gen kapanmış oluyor.

“Rev-erb’in DNA’daki ilmekleri gevşetmesini sağlayan ve böylece gen ifadesinin sirkadiyen baskılanmasına yol açan mekanizmalar, diğer saat proteinlere de uygulanabilire benziyor,” diyor Lazar. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda, Rev-erb’in kanser ve kardiyovasküler hastalıkla bağlantısı olduğu görüldü. Ekip, karaciğer dışındaki dokularda ve kanser hücrelerinde gen ifadesini nasıl etkilediğini görmek için kromozom ilmeklenişine etki yapacak yeni ilaçlar üzerinde çalışmayı amaçlıyor.